Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Uventet nyt våben mod resistente bakterier

En forskergruppe på Aarhus Universitet har fundet en måde at en måde at omdanne en naturligt forekommende stofklasse, som både er giftig for bakterier og pattedyr, til kun at være giftig for bakterier – også dem, der er antibiotika-resistente. Dermed kan polyæter ionoforer, som stofferne hedder, være kandidater til fremtidens antibiotika.

18.05.2021 | Peter F. Gammelby

Link til større version

Professor Thomas B. Poulsen står i spidsen for arbejdet med at gøre giftige vækstfremmere brugbare som antibiotika for mennesker. Foto: Peter F. Gammelby, AU

Graferne viser tre forskellige polyæter ionoforers evne til at hæmme væksten (målt som absorption) af methicillin-resistente stafylokok bakterier (MRSA), som en funktion af stoffernes koncentration. Lasalocid og monensin er to naturligt forekommende polyæter ionoforer, og HL201 er en syntetisk ionofor fremstillet under studiet. Stofferne har en sammenlignelig evne til hæmme væksten af MRSA bakterierne. MIC = ’minimal inhibitory concentration’ er den absorption, hvor der ikke længere kan detekteres bakteriel vækst med det blotte øje.

Antibiotikaresistens er en af de største trusler mod den globale sundhed. De eksisterende antibiotika bliver mindre og mindre virksomme i takt med, at bakterierne udvikler nye modstandsmekanismer.

For at undgå en katastrofe, hvor millioner af mennesker dør af infektioner, som før var harmløse, er det nødvendigt at udvikle midler, som bakterierne ikke kan forsvare sig imod.

Nu har forskere på Aarhus Universitet fundet uventede kandidater til fremtidens antibiotika: Polyæter ionoforer, som er en gruppe af naturligt forekommende molekyler, der har det til fælles, at de kan transportere positivt ladede ioner gennem cellemembraner.

Uventet og oplagt

Paradoksalt nok er polyæter ionoforer på én gang en uventede og oplagte kandidater.

Man har længe vidst, at mange af ionoforerne er rigtig gode til at slå visse bakterier ihjel – også bakterier, der ellers er antibiotikaresistente. Nogle af dem bruges som vækstfremmere i landbruget; de virker f.eks. forebyggende mod parasitten coccidia og blandes i foder til bl.a. kyllinger og kaniner.

Men videnskaben har hidtil ignoreret dem som mulige nye antibiotika til mennesker, fordi disse ionoforer har risiko for at være giftige for mennesker, idet de ikke umiddelbart skelner mellem cellemembraner i bakterier og i pattedyr.

Gennem de senere år har forsøg med udvalgte polyæter ionoforer dog vist, at de kan målrettes mod aggressive kræftceller og kan virke beskyttende overfor ardannelse i hjertemuskulaturen i forsøg med mus. 

Nye egenskaber

En gruppe kemikere og ingeniører fra Aarhus Universitet har imidlertid skabt nogle kunstige versioner af polyæter ionoforer med nye egenskaber, der gør dem mellem 3 og 10 gange mere antibiotiske, end de stærkeste af de naturlige stoffer fra den gruppe er. At de er mere antibiotiske betyder, at de 3 til 10 gange mere selektivt slår bakterier ihjel end menneskeceller.

”Vores syntetiske ionoforer beholder deres oprindelige giftighed over for bakterier, samtidig med at de er væsentligt mindre skadelige for humane celler. Vi har også kontrolleret, om de påvirker humane celler på andre måder, når stofferne bliver givet i ikke-giftige mængder. Og det gør de ikke,” siger lederen af studiet, professor Thomas B. Poulsen fra Institut for Kemi.

Resultatet er et resultat af samarbejde mellem forskere fra Institut for Kemi og Institut for Bio- og Kemiteknologi, og er publiceret i det førende videnskabelige tidsskrift Nature Chemistry.

Det er dog vigtigt at tilføje, at ionoforerne ikke virker mod alle typer bakterier – kun de såkaldt ”grampositive” (et udtryk som beskriver typen af cellevæg), som omfatter bl.a. stafylokokker, streptokokker, bacillus, listeria, enterokokker og clostridium.Kopierer naturens egne våben

Ikke nok med, at forskergruppen har fundet en måde at ændre stoffets egenskaber, de har også fundet en smart og billig måde at gøre det på.

Det vender vi tilbage til. Først lidt baggrund:

Thomas B. Poulsen og hans Kemisk Biologi Lab har specialiseret sig i at udvikle kunstige versioner af naturens egne våben mod sygdomme. De finder frem til biologiske molekyler, som organismer i naturen bruger til at forsvare sig med – f.eks. mod mikroorganismer – og syntetiserer derefter kunstige versioner af dem.

Det er et stort arbejde at skabe nye komplekse molekyler fra bunden, men der er flere fordele ved det: For det første kan man ændre i strukturen og designe dem, så de målrettet kan bekæmpe sygdomme hos mennesker. Og for det andet kan man masseproducere dem.

Hidtil har gruppen primært fokuseret på at syntetisere naturstoffer målrettet kræftbehandling. Det kan du læse mere om i artiklerne, som vi linker til under artiklen.

Syntese nu med hyldevarer

I tilfældet med polyæter ionoforer er forskerne dog sluppet for en stor del af det møjsommelige arbejde med at syntetisere fra bunden. Og det er heldigt, for molekylerne har – sådan som bioaktive molekyler plejer – en meget indviklet struktur.

”Molekylerne i denne stofklasse består af moduler, og vi har udviklet en metode til at klippe disse moduler fra hinanden og derefter sætte moduler fra forskellige udgaver af stofferne sammen til nye molekyler. Dermed kan vi effektivt og systematisk sammensætte nye varianter og afprøve dem, til vi finder kombinationer med de ønskede egenskaber,” fortæller Thomas B. Poulsen.

En yderligere lettelse i arbejdet er, at de polyæter ionoforer, som forskerne har brugt som udgangspunkt, er lette at skaffe. De bruges allerede som fodertilsætning i landbruget rundt om i verden og koster ikke ret meget.

Nu arbejder forskergruppen på at optimere de syntetiske stoffer og processen yderligere, så de i fremtiden kan bruges som antibiotika for mennesker. De er således i kontakt med partnere på andre universiteter for at gøre det klar til prækliniske forsøg.


Yderligere oplysninger

Mikroskopibilleder af mammale celler, som er farvet med forskellige fluorescerende stoffer – cellekernerne er blå, mitokondrierne er røde og actin-cytoskelettet er grønt – og behandlet med fire forskellige stoffer i samme koncentration: Kontrolstoffet DMSO, som ikke forstyrrer cellerne, lasalocid og monensin, som begge er naturligt forekommende polyæter polyforer, og den syntetiske polyæter ionofor HL201, som studiet er baseret på. Man kan med det blotte øje se, at de naturligt forekommende ionoforer markant ændrer cellernes morfologi, og at HL201 ikke gør. Mange af ændringerne kan dog ikke ses med det blotte øje. Der skal computerkraft til.

Nedenfor har computeren skabt bioaktivitets-profiler, som viser, hvordan stofferne HL201, lasacolid og monensin skaber ændringer i over 1000 forskellige ’features’ i cellerne. De sorte trekanter til højre angiver den stigende dosismængde fra top mod bund. Eksperimentet viser, at de naturligt forekommende ionoforer påvirker mammale celler betydeligt ved meget lavere koncentrationer (kraftige profiler = røde cirkler), end den nye syntetiske ionofor HL201 gør.


Supplerende oplysninger

Vi bestræber os på, at alle vores artikler lever op til Danske Universiteters principper for god forskningskommunikation. På den baggrund er artiklen suppleret med følgende oplysninger:

FinansieringDet Europæiske Forskningsråd (ERC) under Horizon 2020 programmet, Carlsbergfondet, Novo Nordisk Fonden og Danmarks Frie Forskningsfond.
Læs mereDen videnskabelige artikel i Nature Chemistry: https://www.nature.com/articles/s41557-020-00601-1
KontaktProfessor Thomas B. Poulsen, Institut for Kemi, Aarhus Universitet, mail: thpou@chem.au.dk, mobil: 6114 1844

Institut for Kemi