Screening af proteiner kan bane vej for behandling af Parkinsons sygdom
Parkinsons sygdom er den mest almindelige neurodegenerative sygdom, og i øjeblikket er der ingen kur. Sammenhobning af proteinet ?-synuclein spiller en central rolle i denne sygdom. I samarbejde med et amerikansk lægemiddelfirma har AU-forskere nu gennemført en ny screeningsstrategi, der har identificeret nye og strukturelt forskellige aggregeringshæmmere.
Parkinsons sygdom (PS) er den mest almindelige lidelse i verden, som påvirker bevægelsesevnen. PS-patienter lider af ufrivillige rystende bevægelse, langsom reaktionsevne samt gangbesvær. I øjeblikket kan PS ikke helbredes eller standses i sin udvikling, men symptomerne kan i en vis grad behandles.
PS er en neurodegenerativ sygdom, der skyldes dopaminmangel i neuroner i hjernen, hvilket igen først og fremmest skyldes aggregering (sammenhobning) af det udfoldede protein ?-synuclein (?SN). ?SN kan danne små oligomere komplekser (?SO'er) såvel som store fibrillære aflejringer, hvor ?SO'erne antages at være de mest skadelige arter. Hvis vi kan forhindre eller reducere ?SN aggregering, har vi en god måde at standse PS-udviklingen på.
Hidtil har det været vanskeligt at scanne et stort antal forbindelser for at identificere potentielle aggregeringshæmmere, da ?SN aggregerer på en ret uregelmæssig og forskelligartet måde; det er også svært at opdage ?SO'er i deres tidlige stadie.
I en ny screeningsstrategi har forskerne dog først udviklet et smart trick til at få ?SN’erne til at aggregere på en mere forudsigelig måde ved hjælp af "sæbe"-molekylet natriumdodecylsulfat. For at detektere aggregaterne anvendte de derefter Förster Resonance Energy Transfer (FRET) – en udbredt teknik til måling af afstande inden i og mellem molekyler. På denne måde kunne de screene 746.000 forbindelser for deres evne til at hæmme ?SN aggregering.
Ved at gennemgå resultaterne kom de frem til en samling af strukturelt forskellige små forbindelser, som enten hæmmer eller accelererer ?SN aggregering.
De seks bedste inhibitorer deler en fælles kernestruktur, og disse forbindelser interagerer alle sammen med den første del af ?SN, kaldet den N-terminale region.
Resultaterne er spændende på to måder:
Først og fremmest kan de hæmmende molekyler være et nyttigt udgangspunkt for at udvikle en behandling for PS-patienter.
For det andet kan forbindelserne også bruges til at finde flere informationer om, hvordan ?SN-aggregering i cellen påvirker udviklingen af PS, og dermed skabe ny viden om det molekylære grundlag for Parkinsons sygdom.
Resultaterne blev økonomisk støttet af innovationskonsortiet CureND fra Styrelsen for Videnskab, Teknologi og Innovation, forskningsrådene FNU, FTP og FSS, Danmarks Grundforskningsfond (Center for Excellence inSPIN) samt Aarhus Universitets forskningsfond.
Forskningen er udført af forskere fra Interdisciplinært Nanoscience Center (iNANO) og Institut for Molekylærbiologi og Genetik på Aarhus Universitet (AU) i samarbejde med Wyeth Research (nu en del af Pfizer). Professor Daniel Otzen har været ansvarlig for forskergruppen bag undersøgelsen.
Læs om studiet i Cell Chemical Biology: Potent a-synuclein aggregation inhibitors, identified by high-throughput screening, mainly target the monomeric state.
Kontakt
Professor Daniel Otzen
Interdisciplinary Nanoscience Center and Department of Molecular Biology and Genetics
Mail: dao@inano.au.dk
Mobil: 20725238